1. 除GMP中規(guī)定的定期再驗證外，其余驗證的再驗證周期是否由企業(yè)結(jié)合實際情況而定？如檢查方法的再驗證？

答：是的，由企業(yè)根據(jù)自己的實際情況決定。延長或縮短視設(shè)備、設(shè)施的維護狀況而定。

2. 洗烘罐聯(lián)動線中洗瓶機與滅菌箱的一小段連接，僅用玻璃密封，如何控制塵埃粒子的污染？如采用高效保護，但該處較潮濕，容易破壞高效，應(yīng)如何處理更好？

答：不管哪種型號的洗瓶機，在洗瓶過程中有大量的水及水汽，這一個小的空間中，已不能用一般環(huán)境空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)去考察了（不能在高溫高濕下測試，另它已成了設(shè)備內(nèi)的一個組成，一個LVP或SVP的配液罐，你總不會去考慮并測試它的級別吧？），此外，如在這一小段采用空氣高效過濾器局部保護，高效過濾器因鄰近處濕度大有可能會長菌，帶來風(fēng)險，因此，有些設(shè)計不采用單向流保護。另一方面，在排濕氣過程中，預(yù)熱段經(jīng)高效過濾的空氣將流向這個區(qū)間，它事實上不斷起著清除可能的微粒的作用。有企業(yè)做過這樣的試驗，在洗瓶機不噴水及隧道滅菌器不加熱的條件下，可測得這個區(qū)域的空氣粒子達(dá)到了百級的要求。退一步說，經(jīng)清洗的瓶經(jīng)過這一很短的區(qū)域后，進入預(yù)熱段，懸浮微粒如有很大風(fēng)險，那么進行空白試驗，注射用水中的微粒檢查就會出現(xiàn)不合格。這一假設(shè)并沒有得到驗證數(shù)據(jù)的支持。請注意，同樣是國外的設(shè)計，有二種情況，一種是加高效，另一種是不加高效的。加高效的供貨商認(rèn)為，高效的送風(fēng)將濕氣吹向抽氣口，點微生物污染的概率極低，可能污染只不過是理論上的估計。我們在比較這二種型號時，還是要看最終藥液微粒污染是否有風(fēng)險，而藥液微粒污染可用水替代來作驗證試驗。將學(xué)術(shù)界的爭議擱置，讓驗證的數(shù)據(jù)來說話，這才是GMP的科學(xué)管理理念。

3. 凍干機未帶蒸汽滅菌功能，能否增加過氧化氫發(fā)生器對接凍干機滅菌而達(dá)到新版GMP的要求？

答：按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則，憑數(shù)據(jù)說話，如能達(dá)到在線滅菌同樣的要求，按規(guī)范通則311條，應(yīng)是可以認(rèn)可的。

4. 水針生產(chǎn)線（三條線）使用一臺空調(diào)機組，如何保證符合GMP要求。

答：這種情況是不太現(xiàn)實的，通常一條生產(chǎn)線會有一個或更多的系統(tǒng)，除非你的生產(chǎn)線只是實驗室規(guī)模。通常高級別的系統(tǒng)可與低級別的系統(tǒng)分開設(shè)置，具體情況，需通過風(fēng)險評估并與設(shè)計院溝通，才能獲得適當(dāng)結(jié)論。

5. 請問對原有設(shè)備作改造，需要做設(shè)計確認(rèn)嗎？只做風(fēng)險分析夠不夠？

答：請注意，不要將風(fēng)險分析與設(shè)計確認(rèn)分離開來討論，因為GEP（優(yōu)良工程設(shè)計規(guī)范）中，風(fēng)險管理是它三個關(guān)鍵要素的第一要素，第二要素是費用控制，第三即是項目管理。設(shè)計確認(rèn)必須通過風(fēng)險分析，應(yīng)將風(fēng)險管理的理念融入現(xiàn)行質(zhì)量體系中。2012年3月26日，PICs公布了一個文件（PI 038-1），它就特別強調(diào)將風(fēng)險管理融入現(xiàn)行質(zhì)量體系的理念。再說你的問題，簡言之，應(yīng)做設(shè)計確認(rèn)，然而，是否要請外部專家，還是由企業(yè)自己來定，這要根據(jù)實際情況確定。如果你只是用一個新型的設(shè)備，例如用一個立式的安瓿洗瓶機，來替代老式的安瓿洗瓶機，這樣的確認(rèn)完全可以由企業(yè)自己根據(jù)供貨商提供的信息完成。

6. 粉針劑無菌分裝工藝驗證需不需要每個品規(guī)都進行驗證？可不可以以最大產(chǎn)量最長時間做代表進行驗證？答：通過質(zhì)量風(fēng)險管理來確定，因為實際生產(chǎn)中可能因規(guī)格不同而采用不同的模具（分裝用具、周轉(zhuǎn)容器等）。

7. 清洗后容器應(yīng)存放于干燥的區(qū)域，如何進行設(shè)計使存放的容器達(dá)到干燥的條件，同時便于操作？

答：一般情況是將容器倒置，由于房間有通風(fēng)，有換氣次數(shù)，能涼干即可。國外企業(yè)有的采用干燥箱，以定時吹熱風(fēng)的形式干燥。當(dāng)然也可采用帶干燥程序的脈動真空柜，洗好后，基本不存放了，不必再過多考慮干燥區(qū)的地點及條件。

8. 滅菌柜驗證過程中，一定要求每個品種，每個規(guī)格都單獨做驗證嗎？

答：估計提問的人是想問：產(chǎn)品滅菌工藝的驗證，是否需要做每個品種，每個規(guī)格均為3批？當(dāng)你對不同滅菌柜的工作原理理解后，你就不會提出這樣的問題。對過熱水噴淋滅菌柜而言，如是玻瓶，最大及最小規(guī)格可能做三批，中間規(guī)格可能只做一批，然后作風(fēng)險評估。許多試驗是用模擬品來做的，因為PQ已證實了溫度場的分布，證明了設(shè)備的可靠性能，每個品種，每個規(guī)格都單獨做三批驗證是沒有必要的。蒸汽滅菌及SAM（蒸汽與空氣混合物）的情況與此類似。

9. 藥廠所有的生產(chǎn)、檢驗用設(shè)備，是否都需要做風(fēng)險分析，如果在風(fēng)險分析與驗證（確認(rèn)）之間建立關(guān)聯(lián)？答：請注意對上一問題的答復(fù)。我們需要通過學(xué)習(xí)，加深對我國規(guī)范中風(fēng)險管理理念的理解。PICs的PI 038-1，可供參考。

10. 無菌藥品生產(chǎn)用管道安裝需注意的方面?

答：規(guī)范有原則要求，另可參照ASME（美國工程師協(xié)會）的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)實施。

11. 水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)的驗證周期應(yīng)如何掌握？

答：水系統(tǒng)的初期驗證一般為三周，由于季節(jié)變化可能影響水質(zhì)，因此，在一年后，須對監(jiān)測的結(jié)果進行回顧分析，如數(shù)據(jù)顯示穩(wěn)定可靠的結(jié)果，則驗證合格。準(zhǔn)確地說，驗證的周期為一年，爾后才是日常運行及監(jiān)控階段。HVAC 系統(tǒng)也有類似情況，但對初期驗證是5天還是7天，視企業(yè)不同情況而定，不作規(guī)定。季節(jié)的影響主要是溫濕度，如產(chǎn)品有特殊工藝要求（如泡騰片生產(chǎn)的濕度通常要低于20%），HVAC應(yīng)能保證生產(chǎn)工藝的正常運行，不給產(chǎn)品帶來質(zhì)量的風(fēng)險。

12. 物料取樣可否使用潔凈采樣車？無菌制劑所用物料與非無菌制劑物料可否共用一個取樣間？

答：如是非無菌藥品，通?？捎脻崈舨蓸榆?。如是可最終滅菌產(chǎn)品的原輔料，可在C+A條件取樣；無菌原料藥的取樣，應(yīng)在B+A的條件下完成。不同要求的取樣間不應(yīng)共用同一取樣間。

13. 在某藥廠項目改造中有以下兩種情況：a、一條水針生產(chǎn)線，生產(chǎn)兩種產(chǎn)品，一種是最終滅菌產(chǎn)品，一種非最終滅菌產(chǎn)品；b、廠房二層為頭孢類產(chǎn)品（固體），一層為普通固體制劑，但頭孢產(chǎn)品的外包設(shè)在一層，此二個方案可行性如何？

答：GMP對此沒有詳細(xì)規(guī)定，方案a)中，將要求相差很大的產(chǎn)品放在一起生產(chǎn)，從質(zhì)量及費用這二方面看是不合理的，除非有的品種的年產(chǎn)量特別小，廠房閑置率過高；方案b)中，普通固體制劑與頭孢的暴露部分已分開設(shè)置，頭孢的外包放在一層，也不是一個很理想的方法，要看外包裝的形式，如是膠囊，出現(xiàn)破損概率較大；如是已裝入瓶子的片劑，只是貼簽、裝箱則風(fēng)險較小?？傊鶕?jù)具體情況，作風(fēng)險評估。如何掌握的解釋權(quán)在國家局。

14. 老式聯(lián)動線（小容量注射劑）必須改進才能通過GMP嗎？

答：再次說明，GMP規(guī)范只規(guī)定管理目標(biāo)和要求，不規(guī)定具體的技術(shù)手段。國際上，從來沒有哪個版本的GMP規(guī)定，某型號的設(shè)備可通過GMP，而別的型號則不能通過GMP。設(shè)備的改進通常通過國家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的變更而更新，不是由GMP做出規(guī)定。問題中的“老”和“新”是個含糊的概念。老聯(lián)動線也有可能達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的要求，這要看它對產(chǎn)品及工藝相關(guān)的風(fēng)險而定。

15. 復(fù)驗期是否可以無限循環(huán)？ 

  答：（1）已規(guī)定有效期的原輔料可以不規(guī)定“復(fù)驗期”，如原輔料原有包裝已被破壞，并被反復(fù)打開取用，有可能對其質(zhì)量產(chǎn)生影響或原輔料儲存條件不符合標(biāo)示要求，可能影響其質(zhì)量的，可規(guī)定“復(fù)驗期”；    （2）對未標(biāo)示有效期的物料，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)不同品種、不同類別的物料性質(zhì)以及儲存條件，分別確定復(fù)驗期，并注重積累相關(guān)的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)，以此為依據(jù)修改“首次復(fù)驗期”；    （3）復(fù)驗間隔時間應(yīng)在相關(guān)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)支持下確定；    （4）物料復(fù)驗項目應(yīng)根據(jù)物料性質(zhì)、穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)、雜質(zhì)變化趨勢分析數(shù)據(jù)以及對使用目的的影響程度確定。一般先采用全檢方式，待積累了一定的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)后，再確定增減復(fù)驗項目物料；    （5）復(fù)驗次數(shù)的確定，物料可以進行多少次復(fù)驗、復(fù)驗期長短以及每次復(fù)驗后可以延長多少時間，應(yīng)基于物料本身的性質(zhì)、特點和儲存條件進行具體分析，由于物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有一定的局限性，不可能對所有相關(guān)物質(zhì)的變化情況進行全面檢測判斷，因此，建議物料不可無限循環(huán)使用。

16. 如何評估購入中藥材質(zhì)量？    

答：根據(jù)具體的品種情況，可從以下方面進行評估： 

  （1）獲取種質(zhì)、栽培技術(shù)、采收及產(chǎn)地加工等基礎(chǔ)信息   

 （2）中藥材性狀質(zhì)量必須作為評價質(zhì)量的指標(biāo)之一    

（3）選擇一個（或幾個）成份進行定性定量（如將指標(biāo)成分含量測定、浸出物測定、雜質(zhì)檢查、水分測定、重金屬測定、農(nóng)藥殘留量等）的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測控     

（4）中藥材實物標(biāo)準(zhǔn)品對照    

（5）采用科學(xué)適合的取樣（或采樣）方式（如針對不同海拔、季節(jié)、氣候、土質(zhì)差異等）    

（6）建立檔案，對量化數(shù)據(jù)做趨勢分析(產(chǎn)量較大及質(zhì)量不穩(wěn)定的品種進行年度質(zhì)量回顧分析)

17. 潔凈區(qū)水池（包括更衣洗手）和工器具清洗池排水與下水連接前，有返水灣，這個返水灣里有水，能起到空氣阻斷的作用嗎？

答：所謂的返水灣即是水封，只能用以隔離來自污水管中的臭氣或其它發(fā)酵氣體，無空氣阻斷的功能。

18. 純化水系統(tǒng)，一個二級反滲透機組分別給兩個分配系統(tǒng)供水是否合適，如何連續(xù)更有利于降低污染風(fēng)險？答：原則上說是可以的，如果分設(shè)是為了避免疫苗生產(chǎn)的有毒及無毒區(qū)之間污染的風(fēng)險。

19. 純化水系統(tǒng)中石英砂是否需要滅菌處理? 純化水系統(tǒng)中的活性炭是否需要消毒或滅菌？不消毒會造成什么后果？

答：自來水雖然經(jīng)加氯處理，實際微生物可能在100個菌/ml，甚至更多，滅菌沒有實際意義。純化水中的機械過濾器需要定期反沖，但不需要滅菌。活性炭過濾器有三個作用，一是吸附有機物，包括部分熱原；二是去除游離氯，以保護后道的不銹鋼設(shè)備，減少氯對不銹鋼設(shè)備的腐蝕；三是過濾水中的微粒；活性炭柱吸附有機物以后，為微生物的生長提供了良好的條件，因此，活性炭柱需要采用巴氏消毒（例如80℃以上循環(huán)1小時）或蒸汽滅菌，這樣的熱處理一則可解吸附，使活性炭再生，二則殺滅微生物，降低生物負(fù)荷。在巴氏消毒/或蒸汽滅菌后，往往再進行反沖，將污染物排放。

20. 生產(chǎn)結(jié)束后，晚上空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)通過變頻調(diào)節(jié), 系統(tǒng)維持適當(dāng)壓差梯度，請問A級形式的FFU是否可關(guān)閉？答：如HVAC系統(tǒng)設(shè)自動化變頻控制，經(jīng)驗證后可采取這種方式。另FFU即自循環(huán)風(fēng)機，因只有自循環(huán)凈化功能，而不影響風(fēng)量平衡，在無操作人員從事產(chǎn)品生產(chǎn)時，應(yīng)有可能關(guān)閉，基本原則是在無人操作時，仍有適當(dāng)?shù)膲翰顏肀３衷O(shè)定的氣流方向，總之，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評價結(jié)果來確定。

21.通則第84條，已清潔設(shè)備最長保存時限及設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許最長間隔時限的確定如何驗證?

答：通常指微生物生物指標(biāo)，通過不同時間取樣，檢查微生物生長的情況，應(yīng)控制在相應(yīng)潔凈區(qū)關(guān)鍵表面的允許限度。

22. “維修間應(yīng)當(dāng)盡可能遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。存放在潔凈區(qū)內(nèi)的維修用備件和工具，應(yīng)當(dāng)放置在專門的房間或工具柜中。” 在一般區(qū)是否可設(shè)維修間？

答：可以。

23. “應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表”，請問如何確認(rèn)量程和精度？

答: 根據(jù)你的工藝和系統(tǒng)的要求來定，以滿足產(chǎn)品質(zhì)量的要求為目標(biāo)，離此就無答案。

24. 生產(chǎn)后立即對設(shè)備進行清洗、滅菌需不需要再做“設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長時間間隔驗證”？答：一般也有這個要求，特別是對那些有利于微生物生長的品種，和極易在常溫下變質(zhì)而難清潔的品種，這類品種要盡快清洗。

25. 可采用哪些方法來確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤？

答：1、對每個包裝內(nèi)的樣品進行鑒別試驗（這是歐盟對無菌藥品的要求），華瑞就是對每個包裝做的。采用曼光譜儀在不破壞原包裝條件下進行鑒別，是一個適合有機物鑒別比較理想的方式，可避免污染。歐盟取樣規(guī)定的附件是區(qū)別對待的，非無菌藥不一定要對每個包裝作鑒別試驗。又如，美國人認(rèn)可一個托盤的物品，可視作一個包裝處理。請見鄧海根老師2008年編寫的歐盟GMP指南中有關(guān)取樣的附錄。2 、實施藥用條碼系統(tǒng)，建立可靠的可追溯性系統(tǒng)。

26. 確認(rèn)與驗證的區(qū)別是什么？是不是設(shè)備的稱為確認(rèn)，操作規(guī)程和工藝規(guī)程的稱為驗證？

答：基本是這樣。但也不完全是，驗證不局限于設(shè)備的檢查。如水系統(tǒng)的驗證，HVAC的驗證，它們不是一般工藝規(guī)程的內(nèi)容，而是工藝驗證的先決條件。

27. 如何做配制罐在生產(chǎn)不同品種清潔后上批殘留藥液對下批藥液的影響的驗證？

答：這是由藥效及副作用來定的。為了簡化，才設(shè)定了原則性標(biāo)準(zhǔn)。參見PDA有一個專題技術(shù)報告TR29《清潔驗證》。

28. 車間稀配罐內(nèi)部由于高溫引起的腐蝕膜（內(nèi)部變色）如何證明腐蝕膜脫落物是否對藥液有影響的驗證？答：國外有文獻(xiàn)提到，方法是表面鈍化，定期清潔；只要設(shè)備的材料比較好，一般可不必?fù)?dān)心。如316L幾天就出了銹斑，那就是假冒產(chǎn)品了。材料問題不只是簡單的組成問題，與金屬的結(jié)晶和表面處理關(guān)系很大，對腐蝕膜的研究超出了企業(yè)的能力。不過，目檢能看出假貨時，就要更換了。參見ISPE 第四卷《水和蒸汽系統(tǒng)》的內(nèi)容。

29. 如何理解獨立復(fù)核？

答：獨立復(fù)核，是指另一個人來復(fù)核，但不一定重復(fù)稱量操作。

30. GMP對水系統(tǒng)的要求，是否必須在貯罐安裝在線TOC？

答：GMP無這類技術(shù)性要求。TOC可以是在線的，也可離線測試。測試應(yīng)包括貯罐的出水、回水及每天最主要的用水點（主要用水點可定期測試）。

31. 對吹-灌-封三合一擠出螺桿的材質(zhì)有何要求？

答：GMP在設(shè)備第五章第七十一條規(guī)定 設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝、改造和維護必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。國際上，GMP基本都遵循這個原則，設(shè)備有技術(shù)性要求可查閱ASME（American Society of Mechanical Engineers美國機械工程師協(xié)會）及BPE（衛(wèi)生制藥設(shè)備）類文獻(xiàn)。 

32. 純化水貯罐、純化水使用回路怎樣滅菌？注射用水貯罐及其使用管路怎樣處理？

答：純化水使用回路微生物的日常控制通常采用中壓紫外燈，ISPE第4卷建議的照射劑量 是22 mj/cm2，企業(yè)一般可選30 mj/cm2，中壓紫外燈對微生物細(xì)胞的殺滅作用，包括蛋白質(zhì)、脫氧核糖核酸和酶，它對一些254nm不敏感的菌也有很好殺菌效果，此外，它能破壞光活化酶，降低受傷微生物的光復(fù)合作用。紫外的選擇、管路變徑及流速，均應(yīng)在設(shè)計中解決，才能保證純化水的水質(zhì)。純化水貯罐通常采用巴氏消毒法，即用85℃的水循環(huán)1小時以上。注射用水系統(tǒng)則采用純蒸汽滅菌。

33. 我公司新建GMP廠房內(nèi)設(shè)有潔凈電梯，經(jīng)與廠家溝通，潔凈電梯的廂體與井道間有約1cm的縫隙，井道中未經(jīng)過濾的空氣會進入潔凈電梯內(nèi)，如何實現(xiàn)廂體內(nèi)的潔凈度符合GMP的要求？

答：現(xiàn)所提問題中提到設(shè)計的井道只有1cm的縫隙，這種可能性很小，請核實。潔凈電梯（通常是C級）是可以實現(xiàn)的，現(xiàn)將大體原理作一闡述：電梯需設(shè)小風(fēng)機，有高效過濾器并安裝壓差表，保持運行及電梯的潔凈區(qū)狀態(tài)；當(dāng)電梯關(guān)閉時，電梯內(nèi)達(dá)到設(shè)定潔凈要求。此同時，井道設(shè)有抽風(fēng)，以保持井道的相對負(fù)壓，當(dāng)電梯門打開時，電梯就成了工藝走廊的組成部分。

34. 水系統(tǒng)因停產(chǎn)關(guān)閉，再開啟后應(yīng)做哪些驗證? 

答：這要看停產(chǎn)期間系統(tǒng)的檢修及其它變更情況，還要看這類變更對系統(tǒng)的影響，根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果做出判斷。重大變更需要驗證。WHO 指南通則第2條中提到：“….在安裝、試車、驗證和計劃外維護、變更后，水系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量保證部（QA）批準(zhǔn)方可使用。按預(yù)先批準(zhǔn)的計劃進行預(yù)防性維護后，不必經(jīng)批準(zhǔn)即可使用”。（參見WHO 制藥用水系統(tǒng) ）

35. 水系統(tǒng)確認(rèn)過程中，對所有使用點進行了全項檢測且結(jié)果穩(wěn)定，那么日常監(jiān)測時是否只需要監(jiān)測內(nèi)毒素、微生物（注射用水）或微生物（純化水）？

答：為了確保系統(tǒng)始終處于良好的受控狀態(tài)，注射用水及純化水均應(yīng)定期全檢，穩(wěn)定的系統(tǒng)通常是一個月做一次全檢。對注射用水而言，除細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物外，此外，注射用水的電導(dǎo)，總有機碳在也應(yīng)作為日常監(jiān)測的項目。這些項目是藥典的規(guī)定，可將它們視作GMP的補充；對純化水而言，日常監(jiān)測只測試微生物指標(biāo)。

36. 大輸液生產(chǎn)過程中，灌裝開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品返回至稀配罐重新灌裝，請問此操作是否允許作返工處理？

答：原則上，灌裝開始時及灌裝過程中出現(xiàn)的裝量不合格的產(chǎn)品應(yīng)作廢品處理，不得返回稀配罐重新灌裝，因為這個過程完全由人工完成，有導(dǎo)致額外微生物污染的風(fēng)險。

37. 大容量注射劑同品種連續(xù)生產(chǎn)，批與批之間采用潔凈壓縮空氣將罐底、濾器、管道的殘留壓凈后，請問是否可直接生產(chǎn)下一批？而無需用注射用水沖洗？

答：這需要從三個方面來看，一是批的定義，核心是質(zhì)量特性的均一性；二是產(chǎn)品的穩(wěn)定性、抗氧化性及促菌生長的能力；三是工藝的特殊性及其對質(zhì)量的影響。我國規(guī)范通則第十四章，三百一十二條 （二十七）批的定義：經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預(yù)期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。企業(yè)應(yīng)從以上三個方面綜合考慮，進行風(fēng)險評估，用數(shù)據(jù)來說明所作抉擇的合理性。最常見的簡單做法是在批與批之間將貯罐作淋洗，因為它的表面積最大，殘留當(dāng)然也大，而灌裝機等管路只是在每天清洗。這是一種平衡風(fēng)險與收益的做法。各個企業(yè)情況不同，不宜照搬某個固定的模式。

38. 小容量注射劑C級區(qū)清洗潔具是否可以使用飲用水初洗？

答：為什么要飲用水洗？須知，飲用水中雜質(zhì)、微粒是很多的。洗瓶通常是三水+三氣，如設(shè)置適當(dāng)?shù)倪^濾，將水套用，最后一道淋洗水，經(jīng)過濾后，供第二道用，第二道的水經(jīng)過濾后供初洗用，因為注射用水是熱的，清洗效果會比冷的水好一些。當(dāng)然，GMP并不規(guī)定技術(shù)手段，你用飲用水作初洗，經(jīng)最終清洗后，達(dá)到了設(shè)定要求，也是允許的。請見我國規(guī)范通則第三百一十一條 企業(yè)可以采用經(jīng)過驗證的替代方法，達(dá)到本規(guī)范的要求。

39. 多能罐、雙效濃縮可否不在線清洗而用人工清洗？

答：在線清洗分為自動或手動兩種模式，只是清洗的過程為非拆卸方式。

40. 按照2010版GMP，內(nèi)包材如安瓶，因成品已有留樣是否可以不再留樣？

答：取成品留樣即可，不考慮空安瓿瓶的留樣。

41. 制劑企業(yè)生產(chǎn)所用的原輔料留樣是否要模擬上市包裝？

答：原輔料留樣重點在原料，不是所有的輔料都要求留樣，如酒精及調(diào)pH的酸堿，均無留樣要求。原輔料的留樣所用包裝材料，應(yīng)不影響留樣的代表性，可采用模擬上市包裝，但模擬不是唯一的方式，例如有些企業(yè)的供需方之間有嚴(yán)格的技術(shù)協(xié)議，發(fā)貨的同時，發(fā)單獨的小樣。

42. 按照GMP，倉庫與留樣室的溫度監(jiān)控是否需24小時連續(xù)監(jiān)控？

答：對常溫倉庫與留樣而言，高溫及高濕度季節(jié)時，對倉庫與留樣室有較大影響，其它季節(jié)，通常沒有多大影響，沒有必要強求全年連續(xù)監(jiān)測。如果產(chǎn)品要求陰涼庫或冷庫，尤其是冷庫或冷藏柜時，例如卵磷酯，通常要求在-20℃下保存，溫度高了，對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，此條件下，應(yīng)有適當(dāng)措施，如溫度報警，是否連續(xù)測試，無強制要求，這要根據(jù)產(chǎn)品及企業(yè)的實際情況來定。參見美國藥典《1079》章。

43. 不同潔凈區(qū)域內(nèi)的洗手池、清洗槽、洗衣機、滅菌柜排放管路是否需要采取空氣阻斷以及采取何種方式？答：洗衣機、洗手池通常可取閥門形式；除菌過濾器等的需要浸泡的清洗槽、滅菌柜應(yīng)取空氣阻斷的方式。這些完全是根據(jù)風(fēng)險的大小來確定的，具體方法已在講稿中以示例方式介紹了。注意，對無SIP的設(shè)備而言，空氣阻斷是很極為容易實現(xiàn)的。‍

‍44. 具有CIP、SIP功能，處于C級區(qū)用于配制各種藥液的配液罐，相對應(yīng)的區(qū)域包括C級區(qū)和D級區(qū)，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？以及采取何種方式？

答：應(yīng)當(dāng)采取空氣阻斷方式，具體方法已見鄧海根老師專稿以示例方式介紹的方案。

45. 具有CIP、SIP功能，處于D級區(qū)生產(chǎn)用罐，其排放管路是否需要采取空氣阻斷？

答：這些，均應(yīng)從原理上去考慮。污染及交叉污染不因為設(shè)備安裝是否在D或C級而改變，建議采取空氣阻斷方式(具體方法同上)。

46. CIP 設(shè)備堿液罐上的工業(yè)蒸汽上冷凝水排放管路是否需要采取空氣阻斷（其中普通排水和冷凝水排放管路是使用三通加閥門來控制（氣動閥）？

答：與產(chǎn)品容器/儲罐不直接或間接接觸的設(shè)備（例如夾套），不需要考慮空氣阻斷，其它就需要根據(jù)風(fēng)險情況來考慮。例如，產(chǎn)品滅菌柜，容器已密封，水和蒸汽不直接接觸產(chǎn)品，但由于產(chǎn)品有可能存在小的滲漏，一般仍采取空氣阻斷方式，這在歐美已是幾十年前的共識。

47. 空氣阻斷法能解決設(shè)備之間的竄氣和回水問題，但如何解決回水及排水管道堵塞時，通過阻斷位置的缺口漏水至工廠夾層的問題？

答：這是日常維護及預(yù)防性維修計劃需要解決的內(nèi)容，與空氣阻斷無直接相關(guān)性。

48. 現(xiàn)有地漏在使用中需要注意什么？

答：請見鄧海根老師的講義，已比較明確。特別要強調(diào)的是：注意水封的清潔和維護，許多企業(yè)都不注意這個問題，新形式的水封大大改進，清潔和維護十分方便；另外，要避免雙重水封或排水管路過小，它很容易造成排水系統(tǒng)的堵塞，反而導(dǎo)致污染的風(fēng)險加大。

49. 連續(xù)生產(chǎn)周期、未清潔的放置時間、清潔后的保留時間分別用什么指標(biāo)（標(biāo)準(zhǔn)）進行驗證？

答：按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則來確定。未清潔的放置時間、清潔后的保留時間的驗證至少應(yīng)包括一個項目“微生物”。

50. 連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)的設(shè)備清潔應(yīng)達(dá)到什么標(biāo)準(zhǔn)？

答：題目太原則，按質(zhì)量風(fēng)險管理的原則來確定。參見PDA 技術(shù)報告TR29《清潔難驗證》。

51. 專用設(shè)備需要進行殘留的驗證嗎？如果需要，最大允許殘留物量的標(biāo)準(zhǔn)是多少？

答：根據(jù)風(fēng)險來確定，如產(chǎn)品穩(wěn)定，則基本不需要考慮殘留，如產(chǎn)品易分解，則要根據(jù)副產(chǎn)物的毒性來考慮。請參見：PDA第29號技術(shù)報告《清潔難驗證》。

52. 原輔料取樣，在取樣車內(nèi)取是否允許？(TZ-62)

答：如是中草藥或一般口服劑，OK，但仍應(yīng)有適當(dāng)?shù)那逑撮g和緩沖道；如是無菌藥品，應(yīng)有適當(dāng)?shù)娜娱g。

53. 設(shè)備上的非強檢的儀表是否都要校準(zhǔn)？

答：企業(yè)的儀表通常分為A、B、C，有裝量要求及涉及貿(mào)易的儀表要校準(zhǔn)，顯示性/指示性儀表不需要校準(zhǔn)，只做功能檢查，看功能是否正常，是否有損壞，無嚴(yán)格意義的精度要求，例如不同級別區(qū)間的壓差表、濕度和庫房的溫度，還有自來水的壓力。這類儀表也要定期檢查，不叫校準(zhǔn)，功能檢查的周期可以比較長。另二類儀表：一類是強制校驗；另一類是定期校驗，均有精度要求。參見ISO9001標(biāo)準(zhǔn)。

54. 純化水/注射水分配系統(tǒng)中回水安裝流量計（或流速計）的必要性？是否必須安裝？

答：質(zhì)量源于設(shè)計，在水系統(tǒng)設(shè)計時，當(dāng)主要用水點全部打開時，回水速度應(yīng)有1.0米/秒至1.5米/秒的流速，在PQ時，應(yīng)對此通過試驗確認(rèn)。沒有強求安裝流量計/流速計。

55. 有沒有好的防止昆蟲、小動物進入廠房的設(shè)施？

答：強化密封措施，特別是庫房，另外，務(wù)必有適當(dāng)?shù)念愃茪怄i的緩沖道，還有滅蟲燈等，有的企業(yè)將辦公室設(shè)在靠庫房的外側(cè)，強化了對庫房的保護屏障，這種思路是可取的。現(xiàn)一般企業(yè)采用的簡單閘板，效果并不理想。

56. 是否所有設(shè)備都要做DQ，包括標(biāo)準(zhǔn)的核心生產(chǎn)設(shè)備？如果需要，請問至少要求設(shè)備制造商提供哪些文件？由于保密原因，部分制造商不愿提供核心機密的文件。

答：企業(yè)只需要設(shè)備能生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，無權(quán)索取設(shè)備制造廠的專利或關(guān)鍵技術(shù)數(shù)據(jù)。因此，DQ的目標(biāo)應(yīng)集中在產(chǎn)品和工藝的符合性上，不是設(shè)備的運行參數(shù)。在編寫URS時，切忌不要盲目將不同企業(yè)的URS隨意合并，也不要將供貨商認(rèn)為技術(shù)保密的內(nèi)容作為URS的內(nèi)容來處理，這樣會使本來簡單的問題搞得十分煩瑣，將GMP隨意擴大到了設(shè)備的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)是完全沒有必要的，設(shè)備技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)由GB、及ASME和BPE等國際標(biāo)準(zhǔn)管轄，它不是GMP的范圍。這種概念上的混淆應(yīng)當(dāng)避免。另設(shè)備應(yīng)有FAT（設(shè)備在供貨商的測試），通過FAT，企業(yè)的風(fēng)險就大大降低了。這是目前企業(yè)應(yīng)努力的方向。

57. 增加批量投產(chǎn)，經(jīng)驗證其原工藝參數(shù)均適用，必須另制定一個新的工藝規(guī)程嗎？

答：文件的制訂應(yīng)從實際出發(fā)，講究實用性。如處方及工藝參數(shù)均無變化，只是批次量可能不同，那么，在工藝規(guī)程中，只需要列一個不同批次量的投料用量表，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)沒有必要再重復(fù)打印一遍。批生產(chǎn)記錄應(yīng)按不同的批次量制訂，避免差錯。另一種辦法是有一個基準(zhǔn)的工藝規(guī)程，批次量不同時，原材料，輔料及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)只采用代碼（背景是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)），避免文件過多重迭。具體方法，由企業(yè)根據(jù)本企業(yè)的情況處理。

58. 待包產(chǎn)品以及包裝材料的物料平衡是否一定要達(dá)到100%（因計數(shù)器與供應(yīng)物料的計數(shù)難免有偏差）？

答：不必要，因為它以防止混批為目標(biāo)，一旦出現(xiàn)混批物料平衡就會出現(xiàn)明顯的不平衡數(shù)據(jù)。物料平衡中最關(guān)鍵的是標(biāo)簽出現(xiàn)數(shù)額不一致，而不是無標(biāo)識空瓶子，它在清洗前、后的平衡沒有實際意義。

59. URS 在認(rèn)證中是否一定要，沒有做URS的需要補充？

答：URS是設(shè)計和改造的前提，已投放運行的多年老設(shè)備，沒有必要再去寫URS。

60. 純化水系統(tǒng)再驗證期間，能否向生產(chǎn)車間輸送純化水？需要做哪些保障措施？

答：純化水系統(tǒng)再驗證可采用回顧性再驗證的方式，回顧性再驗證期間不影響正常使用，除非系統(tǒng)有重要變更。應(yīng)有純化水系統(tǒng)日常監(jiān)控計劃，包括項目、取樣點、頻率、警戒限度和糾偏限度等。檢測中發(fā)現(xiàn)問題，要按CAPA的原則處理。

61. 進行哪些質(zhì)量活動需運用質(zhì)量風(fēng)險管理？

答：所有活動均應(yīng)有風(fēng)險管理的思維方式。在實施質(zhì)量風(fēng)險管理時，風(fēng)險有三種不同的情況：不符合法規(guī)要求的，不允許有；風(fēng)險及后果清楚的，可根據(jù)經(jīng)驗做出決策；心中無數(shù)的（有什么風(fēng)險，發(fā)生頻率及后果均不知道），則應(yīng)建立風(fēng)險管理小組，完成風(fēng)險評估。

62. 無菌制劑的物料取樣可否改成C+A？

答：問題還不夠明確，沒有表明是否屬最終滅菌產(chǎn)品。估計要問的問題是：不可最終滅菌產(chǎn)品物料無菌檢查用樣品，能否在C+A完成？回答是否定的，因為這種條件下出現(xiàn)假陽性的概率增大，而C+A不符合無菌操作的條件，因此，它可以成為復(fù)檢的理由，從而使無菌檢查失去意義。

63. 已上藥典的檢驗方法需要驗證嗎？

答：藥典的規(guī)定的檢驗方法是成熟的方法，檢驗方法本身不需要驗證。要做的是操作人員的培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)，如是儀器分析，儀器要校準(zhǔn)，具體產(chǎn)品的檢驗方法要驗（請見中國藥典的規(guī)定）。

64. 實驗室使用的玻璃容器可否自行校準(zhǔn)？是否一定要強調(diào)校準(zhǔn)人員的資質(zhì)（指外部培訓(xùn)取得的資質(zhì)）？

答：由于操作比較簡單，通?？捎杀酒髽I(yè)有資質(zhì)的人員自行校準(zhǔn)，也可由適當(dāng)資質(zhì)的外部人員培訓(xùn)考核后，再由本企業(yè)人員校準(zhǔn)。

65. 某些包材如玻璃瓶等，一個大批號內(nèi)可能包含若干個小批號，此種情況應(yīng)如何制定管理的取樣規(guī)則？

答：由于玻瓶的生產(chǎn)實際是連續(xù)的，可按供貨的批號取樣，如供貨的質(zhì)量十分穩(wěn)定（查AQL的水平和實際測試數(shù)據(jù)），經(jīng)風(fēng)險評估后取混合樣。建議采用專用量規(guī)，以加快檢測速度。

66. 持續(xù)穩(wěn)定型樣品的考察條件是按該藥品的穩(wěn)定性考察條件還是常規(guī)留樣條件進行？

答：按標(biāo)簽注明的常規(guī)留樣條件進行。

67. 空氣阻斷：如潔凈區(qū)洗手池漏水不增加單向閥，在排污管出現(xiàn)問題時，水封處水反壓影響生產(chǎn)區(qū)環(huán)境，此理解對否？

 答：風(fēng)險管理要求考慮“問題、概率、后果”，如果我們來考慮幾個問題：水能否倒流到人員的手上？單向閥是否達(dá)到密封要求？安裝的價值何在？那就可得到一個結(jié)論，洗手池不需要安裝單向閥。排污管出現(xiàn)堵塞是設(shè)計和維護問題，不是空氣阻斷能解決的問題。

68. 無菌室與微生物限度檢查室，共用一套空調(diào)系統(tǒng)，回風(fēng)直接排出，這樣是否可以？

答：獨立系統(tǒng)的概念及后果、氣體過濾器的過濾機理，均需在處理實際問題中加以考慮。如不考慮品種的特殊性，如青霉素、抗癌藥等，共用一套空調(diào)系統(tǒng)完全是可以的，這是歐美的常規(guī)做法，回風(fēng)是否必要直排？理由？微生物限度檢查及無菌檢查的要求是比較高的，直排的必要性是值得考慮的，風(fēng)險在哪里？生物安全柜本身帶排風(fēng)的除菌過濾器，此環(huán)境的風(fēng)不一定要直接，陽性接種如采用傳統(tǒng)的清凈操作臺（不建議此做法），倒有必要直排。

69. 潔凈區(qū)C級換氣次數(shù)達(dá)不到效果，這樣是否可以增加風(fēng)機達(dá)到效果，還是重新改造好？

答：加大風(fēng)機功率，從理論上說是一個方案，但要與設(shè)計院或?qū)Ｂ毴藛T討論，因為加大風(fēng)量時，壓力增大，而能耗的增加十分可觀（不是簡單的線性關(guān)系），可能有必要重新改造。

70. 地漏清潔時，是否能打開水封？如何避免相關(guān)風(fēng)險？

答：現(xiàn)一種改進型的地漏，方便修護，是可以取出清洗的，但請?zhí)貏e注意：清潔或消毒時，是不允許生產(chǎn)的，清洗對生產(chǎn)的風(fēng)險是可以避免的。

71. 目前我公司采用的洗瓶機為板式換熱器，是否必須改成雙管板？

答：最好更換，因為這并不需要多少投資；如是DIO式的（雙層板的形式），不強求更換，因為洗瓶不是最終操作，它后邊有隧道滅菌或產(chǎn)品滅菌，可解決微生物問題，而微粒污染水平，則是驗證的常規(guī)項目。

72. 滅菌整個過程均為正壓，滅菌柜的排水管能否硬連接至地漏既無空氣阻隔？滅菌柜安裝在一般生產(chǎn)區(qū)？答：脈動真空滅菌柜及多種形式的產(chǎn)品滅菌柜，為強化控制污染的風(fēng)險，歐美的設(shè)計均設(shè)空氣阻斷，并在設(shè)計中同時考慮了節(jié)水和節(jié)能，建議從這個方向去考慮，設(shè)空氣阻斷，請注意，當(dāng)滅菌柜不運行時，排水管中的污染有進入滅菌柜腔室的風(fēng)險，這是GMP不希望看到的缺陷；滅菌柜可安裝在一般控制區(qū)。

73. C 級區(qū)內(nèi)是否所有排水都需做空氣阻隔，包括洗手或沖洗器具的水池排水？

答：關(guān)鍵設(shè)備均取空氣阻斷方式，這是最安全的；洗手或沖洗器具的水池可設(shè)專用閥門控制排水，并有相應(yīng)管理制度。

74. 在倉庫的取樣間設(shè)有潔具間，可否用飲用水為房間的清潔用水，潔凈級別為C級？

答：地面、墻壁、不接觸產(chǎn)品的工作面，清洗可用飲用水。

75. 西林瓶更換廠家需做哪些準(zhǔn)備工作？

答：風(fēng)險評估，必要時，要事先考察容器-密封件的完整性。

76. 在風(fēng)險控制中經(jīng)常提到可接受標(biāo)準(zhǔn)，如何理解可接受標(biāo)準(zhǔn)？

答：不同情況下，可接受標(biāo)準(zhǔn)不同，不可能詳細(xì)闡述。原則：可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)確保產(chǎn)品和工藝符合注冊的要求。

77. 藥品GMP第48條規(guī)定“清潔區(qū)與非清潔區(qū)之間，不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?rdquo;對于同級別的潔凈間，如有壓差梯度要求，是否能設(shè)置為20。或行業(yè)內(nèi)有無通用的標(biāo)準(zhǔn)，比如>2psi？或者是>5psi？

答：請參見ISPE 2009 第253頁，通常約在7-12帕。企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險的大小自己作適當(dāng)調(diào)整。

78. 無菌檢查是否仍需按滅菌柜次取樣，每批取20袋？國家局網(wǎng)站上發(fā)布的“藥品GMP問答（一）”中提到：“同一批產(chǎn)品經(jīng)多個設(shè)備或同一個設(shè)備分次滅菌的，企業(yè)可根據(jù)風(fēng)險評估（如滅菌工藝，滅菌方式等）的結(jié)果，確定從各個/次滅菌設(shè)備中抽樣的數(shù)量（可以少于20個樣品）。但每批產(chǎn)品用于無菌檢查的樣品數(shù)量不得少于《中國藥典》無菌檢查附錄中規(guī)定的數(shù)量，無菌檢查按批進行即可，不必按每個滅菌柜次單獨進行。”

答：對國家局網(wǎng)站上發(fā)布意見的理解：1）取樣包括最冷點的位置，每個柜的取樣數(shù)可少于20個單元；2）由于企業(yè)可能用二種大小不同的滅菌柜滅菌產(chǎn)品，如滅菌條件及Fo等相同，則基本可按裝載的比例數(shù)分配樣品，合計取樣數(shù)符合藥典要求。

79. 新建的生產(chǎn)線，可以生產(chǎn)同一品種的多個規(guī)格的產(chǎn)品，在申請GMP核查試生產(chǎn)時，是否每個規(guī)格都需要各生產(chǎn)三個批次，還是只需要生產(chǎn)最大（最?。┑囊粋€規(guī)格即可？

答：確切要求請與主管部門聯(lián)系。據(jù)悉，是正式生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品，沒有全批次量的要求。

80. 空氣阻斷方法中，地面上漏斗狀地漏不排水時是否要加蓋或直接加一個閥門，不排水時關(guān)閉，防止地下水管中的氣體沖出？

答：不需要，因為排水管路中是有一個水封的，這個水封大體有2000帕的壓力，下水道的氣體要克服這個阻力才能沖出，進入生產(chǎn)區(qū)。如果有水沖出，說明可能存在二方面的問題：一是設(shè)計/安裝問題，設(shè)計不合理，管徑太小，傾斜度不夠，或不方便維護；另一個問題是管路長期使用，堵了，缺乏必要的維護。

81. 大輸液生產(chǎn)中使用的活性碳稱量，老廠改造時可如何來做？是否一定要采用“負(fù)壓稱量”裝置？

答：你將大量的活性炭加到了產(chǎn)品之中幾百克至數(shù)公斤不等，此同時，你卻又為極微量（若干毫克或更?。┑耐晃锪蠐?dān)心，請問，從臨床角度看，活性炭有何生物活性？如是其它活性藥物，這倒可以理解，負(fù)壓稱量所解決的，無非是表面的“不雅觀”。這并不是說，稱量不要有防止污染的措施，除塵是有益的，必要的。重要的問題是要設(shè)法改進工藝，從處方中去除活性炭，歐美不認(rèn)可需要加活性炭的主藥，加活性炭，說明原料藥質(zhì)量不過關(guān)，GMP不認(rèn)可使用質(zhì)量不過關(guān)的物料。

82. 在原有的廠房中，空調(diào)系統(tǒng)采用回風(fēng)墻設(shè)計，如何進行清潔以保證污染及交叉污染？是否必須改為回風(fēng)管設(shè)計，如何進行清潔消毒？

答：請注意，回風(fēng)墻的設(shè)計并不必然帶來交叉污染的風(fēng)險，問題的提法本身反映了思路上的偏差。回風(fēng)墻是一種節(jié)約空間的做法，不可簡單否認(rèn)。采用回風(fēng)管的設(shè)計，也是可以的，這由企業(yè)與設(shè)計單位討論確定。有一點還要請注意，排污管路中有各種污染及微生物，它造成交叉污染的風(fēng)險了嗎？那么回風(fēng)管怎么又會造成交叉污染的風(fēng)險呢？難道送風(fēng)停了，或回風(fēng)機停了？至于清潔，清潔只可能是風(fēng)口附近，清潔時，是不允許生產(chǎn)產(chǎn)品的，這不應(yīng)成為污染風(fēng)險的理由。

83. 捕塵除塵系統(tǒng)采用中央集中式，同時車間內(nèi)也有安排獨立式捕塵除塵機，但中央式除塵機在分布到各房間的管路如何清洗？如何防止污染及交叉污染（倒流）？如何驗證？

答：這個問題與上一個問題原則相同，難理解的是為什么不從系統(tǒng)的工作原理上去考慮問題，負(fù)壓怎么能將管中可能的殘留物吹到你生產(chǎn)的產(chǎn)品上去？這只有HVAC故障才有可能性，這樣的概率有多大？所提的問題反映了對HVAC設(shè)計、各功能部分的作用原理，以及運行管理的不理解，應(yīng)參見ISPE的要求或WHO 的HVAC指南。

84. 工藝參數(shù)是一個范圍，做工藝驗證時，要覆蓋整個參數(shù)范圍還是參數(shù)范圍中的一個點（通常是中值）。答：確切點講，應(yīng)在研發(fā)階段確立設(shè)計空間，工藝驗證過程中，只要在設(shè)計空間以內(nèi)，均可認(rèn)可。但為了挑戰(zhàn)苛刻條件，不一定取中間值，而是要取有挑戰(zhàn)意義的工藝條件，溫度、壓力、時間等等，要用這種思維方式去考慮驗證方案。

85. 從普通區(qū)進入D、C級，是只能加衣服不能脫衣服，還是都可以（如普通區(qū)工作服+潔凈服；先脫普通區(qū)工作服，再穿潔凈服）？ 

答：即使有總更，從普通區(qū)進入D、C級，不脫外衣只加衣服的方法是不妥的（可保留內(nèi)衣），至少沒有普遍適用性，不主張采用此方法。

86. 取樣人員要經(jīng)過授權(quán)，應(yīng)采取怎樣的方式來進行授權(quán)比較合適？

答：所謂授權(quán)，就是正式批準(zhǔn)的概念。可通過培訓(xùn)，使取樣員懂得相關(guān)規(guī)則，并能在實踐中應(yīng)用。通過理論（問答、考試）和實踐（看其操作），如符合要求，由質(zhì)量部門批準(zhǔn)即可。

87. 對溫度和濕度的要求，產(chǎn)品和工藝不要求在18-26℃，相對濕度在45%-65%的范圍，如果企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品和工藝自定一個范圍，是否需進行驗證來確認(rèn)？如果就定為18-26℃，相對濕度45%-65%，還需不需要驗證？

答：對這個條款提問題的單位很多，有時，短期（如一年中有一周的中午）實際超過26℃實際達(dá)28℃也是可接受的，做SIP時，溫度短時間超過也是允許的，因為此時實際沒有生產(chǎn)操作，無產(chǎn)品及工藝的風(fēng)險。

88. 經(jīng)改造和重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進行再確認(rèn)，如何界定重大維修？

答：對工藝參數(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量起重要影響設(shè)備的維修或改造，則可以“重大維修”論處，具體如何掌握，還是要根據(jù)企業(yè)實際情況確定。

89. 每個品種的每個批量需有明確的工藝規(guī)程，是否需對每個批量分別進行驗證？

答：需遵循具體問題具體分析的原則，一個工藝規(guī)程可能包括處方相同、濃度不同及相同包裝規(guī)格等情況，以簡化文件，驗證試驗的設(shè)計，也可作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，不要簡單地說工藝驗證中，“每個品種的不同規(guī)格，均須三批全量驗證”。

90. C 級區(qū)設(shè)備排水的air break形式？如果用培訓(xùn)材料中的A形式，漏斗敞開對房間環(huán)境有影響，如果將漏斗用蓋密封，又不好檢查。

答：這是一種很通用的做法，在國際標(biāo)準(zhǔn)ASME和BPE中收載，房間保持正壓，漏斗以下有水封，請問漏斗對房間有什么影響？不會有不良影響?？蓮膰H標(biāo)準(zhǔn)中找到相關(guān)內(nèi)容，加深理解。

91. 中間產(chǎn)品的儲存期限的驗證應(yīng)如何開展？考察項目至少包括哪些？是否需分具體品種進行驗證或者可以按劑型進行驗證？

答：題目比較原則，應(yīng)由企業(yè)遵循具體問題具體分析的原則處理。

92. 驗證是否都應(yīng)做風(fēng)險管理評估、分析和管理？

答：話應(yīng)當(dāng)這么說：通過風(fēng)險評估，決定要驗證的系統(tǒng)、重點、項目、可接受標(biāo)準(zhǔn)、方法等，然后制訂驗證方案，實施驗證。

93.物料產(chǎn)品運輸應(yīng)滿足其質(zhì)量要求，對運輸有特殊要求的，應(yīng)進行確認(rèn)。

答：1 ）對于物料的運輸條件是否由供方提供資料，是否可通過質(zhì)量協(xié)議等要求管控？答：由企業(yè)根據(jù)自己的情況與供貨商商定，不排除質(zhì)量協(xié)議。

94. 請問壓差計這樣安裝對嗎？即壓差計測量的是C級與D級區(qū)之間的壓差，而不是連鎖風(fēng)閘與D級區(qū)之間的壓差。

答：如是物料氣鎖，安裝在1和II的位置均是可以的，也可以安裝在氣鎖以內(nèi)，但要注意二點：一是通氣軟管的連接方式，使它能夠反映出二個區(qū)間的壓差；如果裝在氣鎖中間，則控制的限度值要作調(diào)整，因為通常情況下，這是個壓差梯度關(guān)系，氣鎖間本身是有送風(fēng)的，它的壓力值在D級與C級之間。

95. 產(chǎn)品說明書中規(guī)定了儲存條件，如避光、低溫（如2-8℃以下儲存）等，是否要求其生產(chǎn)條件也應(yīng)當(dāng)與這個要求保持一致？

答：不需要，因為產(chǎn)品加工的時間很短，而成品的儲存期卻很長。況且，儲存條件要經(jīng)過加速及常規(guī)儲存條件的考察，才能最終確定?？梢詢龈僧a(chǎn)品為例來說明，產(chǎn)品要求避光、低溫，實際生產(chǎn)時，藥液是在常溫下配制的，經(jīng)除菌過濾以后，即進入冷凍干燥階段，冷凍時可達(dá)零下50℃，此后溫度稍升高，在高真空下一次干燥，再進入二次干燥階段，此時水分很少了，溫度基本是常溫了。凍干的這些生產(chǎn)條件，與產(chǎn)品長期儲存條件完全不同。

96. 無菌原料的取樣室按2010版GMP是宜設(shè)置在無菌注射劑車間，還是應(yīng)單獨在倉庫設(shè)置？

答：可根據(jù)企業(yè)的實際情況來定，我國規(guī)范通則第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。并沒有必須設(shè)在庫房的規(guī)定。據(jù)悉：有人認(rèn)為必須單獨設(shè)置在倉庫，建立獨立的人流、物流，取樣工具、容器與無菌工衣則從車間B+A環(huán)境下密封后轉(zhuǎn)運到倉庫。例：XX藥業(yè)公司的粉針劑（頭孢）車間在國家GMP認(rèn)證檢查過程中要求頭孢無菌原料取樣室必須設(shè)置在倉庫，否則不予發(fā)證。企業(yè)認(rèn)為：上述觀點不符合規(guī)范的條款，取樣間設(shè)置在粉針劑車間內(nèi)部B+A環(huán)境下更為合理，因為它們的無菌取樣，約每個月只取1-2次樣品，取樣間利用率太低。而且無菌原料所需工具、容器、無菌工衣均在車間B+A環(huán)境，需要轉(zhuǎn)運至庫房，取樣間的設(shè)置使HVAC運行成本大大增加，操作及污染風(fēng)險也大為增加，如放在車間，既經(jīng)濟，又合理，而且符合規(guī)范六十二條的要求。還有一種意見認(rèn)為，取樣間設(shè)在生產(chǎn)區(qū)，就是允許未經(jīng)檢驗合格的產(chǎn)品放在生產(chǎn)區(qū)，有混淆及差錯的風(fēng)險，不符合GMP。這種擔(dān)心也是不必要的，因為取樣間是QA/QC管理的，可在生產(chǎn)區(qū)設(shè)單獨的區(qū)域，房間還可上鎖，另可規(guī)定其它管理措施，使生產(chǎn)人員無法接觸取樣間的物料。

97. 制劑企業(yè)所使用的原輔料的持續(xù)性穩(wěn)定性考察如何執(zhí)行？

答：我國規(guī)范有多個條款更提到了穩(wěn)定性考察，但均是制劑/成品的范疇。制劑企業(yè)所用的原輔料在定期的工藝驗證中，已進行了3批的穩(wěn)定性考察。新藥、仿制藥首次生產(chǎn)的前三批工藝驗證所涉及的原輔料與制劑應(yīng)進行穩(wěn)定性考察。在投入正常生產(chǎn)運行后，沒有必要對原輔料作穩(wěn)定性考察。有人認(rèn)為：制劑企業(yè)所用的原輔料也應(yīng)每年進行持續(xù)性穩(wěn)定性考察。這樣做實際是補做仿制時遺漏的工作，已不是GMP的范圍。在已有生產(chǎn)經(jīng)驗情況下，對原輔料做大量穩(wěn)定性沒有法規(guī)及科學(xué)的依據(jù)，而且大大加重了企業(yè)的負(fù)擔(dān)，建議出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險時，通過風(fēng)險分析，對相關(guān)的原輔料作考察，而不要盲目擴大范圍，對所有的輔料進行穩(wěn)定性考察。

98. 注射用水的用水點，一定都要加換熱器冷卻嗎？

答：這要根據(jù)設(shè)備及工藝要求來定，沒有必要都安裝。通常LVP或SVP等，只有少數(shù)使用點需要。請參考ISPE第4卷《蒸汽及水系統(tǒng)》。

99. 稱量間如何設(shè)置，才能保證不污染其他區(qū)域？

答：這類措施，以下面的示例圖加以說明：整個房間相對負(fù)壓，通常設(shè)單獨的HVAC機組，有A級送風(fēng)，同時側(cè)面設(shè)工藝除塵（中效過濾器）等。送風(fēng)不宜過大，不得影響稱量的準(zhǔn)確性。

100. 2010 版GMP第110條中：“應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對或檢驗等適當(dāng)措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無誤。”執(zhí)行中，適用的方法有哪幾種？

答：條款的本意是對每一包裝進行鑒別試驗，避免差錯，歐盟對此有專門的規(guī)定（見歐盟GMP附錄）。具體方法，可取拉曼光譜法，也可取化學(xué)、儀器法進行鑒別。拉曼光譜適用于有機化合物。